ПРОЕКТ
Селективни природни инхибитори на пост-пролин разграждащи пептидази от български лечебни растения като потенциални средства за превенция и терапия на онкологични заболявания
Geranium sanguineum
(кръвен здравец)
Tanacetum vulgare
(вратига)
Cotinus coggygria
(смрадлика)
Epilobium parviflorum
(дребноцветна върбовка)
ОБОСНОВКА: Пост-пролин специфичните пептидази (PPSP) са група ензими с ключова роля в контрола на нивата на биоактивни пептиди и доказано участие в патогенезата на туморни заболявания. Представители на тази група са сериновите протеази пролилолигопептидаза (РОР, ЕС 3.4.21.26) и фибробласт активиращ протеин α (FAP, EC 3.4.21.B28). Създаването на селективни инхибитори за тези ензими, които са потенциални терапевтични средства за лечение на рак, е от съществено значение за съвременната медицина. От друга страна, дизайнът на такива инхибитори е голямо предизвикателство поради високата степен на идентичност в структурата на активните центрове и еднаквия каталитичен механизъм. За решаването на този проблем е рационално да се използва огромното разнообразие от растителни вторични метаболити, които се получават вследствие адаптирането на растенията към условията на околната среда. Добрата биоразградимост на тези съединения и по-ниската им обща токсичност в сравнение със синтетичните препарати ги прави особено интересни за съвременната медицина и фармация.
В рамките на проекта ще бъдат получени и химично охарактеризирани екстракти и фракции от 4 лечебни растения (посочени в заглавната страница на проекта), разпространени в България. Ще се изследва инхибиращия потенциал и селективност на тези препарати върху активността на PPSP, свръх-експресия на които се наблюдава при различни злокачествени заболявания. Тези изследвания ще се извършат върху рекомбинантни ензими и в хомогенати от човешки клетъчни линии (нетуморогенни и ракови). Ще бъдат определени инхибиторните константи и типа на инхибиране. Ще се направи оценка in vitro на антитуморният потенциал на препаратите от лечебни растения върху туморни човешки клетъчни линии, чрез определяне на степента на преживяемост на клетките и ще се сравни с ефекта върху контролна нетуморогенна клетъчна линия (определяне на индекса на селективност). Ще се определи и про-апоптотичния потенциал на растителните фракции. На базата на получените резултати относно цитотоксичните свойства на изследваните екстракти и фракции, ще се подберат субстанциите, проявяващи най-силен in vitro антитуморен ефект. Тези субстанции ще бъдат тестирани в експериментален модел на тумор на Ерлих (рак на млечна жлеза) при мишки. Ще се определи органовата и системната им токсичност и антитуморните им свойства in vivo.